斯皮諾素是從鼠李科植物酸棗 Ziziphus jujube Mill． var． spinosa ( Bunge) Hu ex H． F． Chou 中分離 得到的黃酮類化合物，其性平，味甘、酸，歸 肝、膽經(jīng)，具有抗抑郁、抗心律失常、催眠、鎮(zhèn) 靜、抗氧化等多種藥理活性，但 其 水 溶 性 很 差，從而限制了療效發(fā)揮及臨床應(yīng)用。作為藥食同源兩用品，開發(fā)出斯皮諾素高生物利用度 制劑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，但目前國內(nèi)外鮮見相關(guān)報(bào)道。

1 材料

1. 1 儀器

Agilent 1260 型高效液相色譜儀 ( 美國 Agilent 公司) ; Bell-ennium 型加熱磁力攪拌器 ( 上海書俊儀器有限公司) ; FA1004 型電子分析天平 ( 上海光學(xué)儀器廠) ; XD-5000A 型真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 ( 上海賢德實(shí)驗(yàn)儀器有限公司) ; XW-80A 型漩渦混 合儀 ( 上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠) ; TF-008-W 型氮?dú)?吹掃儀 ( 瑞誠科學(xué)儀器公司) ; 上海精宏HZP-250全溫培養(yǎng)振蕩器 ; D8 型粉末衍 射儀 ( 德國布魯克公司) 。

1. 2 試藥

斯皮諾素對(duì)照品 ( 批號(hào) T171220，瑞 芬思生物科技有限公司) ; 斯皮諾素原料藥 ( 批號(hào) 160615001S，湖北巨勝科技有限公 司，含 有 量 ＞ 98%) ; 鹽酸普萘洛爾 ( 批號(hào) 100783-201401，中 國食品藥品檢定研究院) ; 卵磷脂 ( 批號(hào) PC-98T， 輔必成上海醫(yī)藥科技有限公司) ; 聚乙烯吡咯烷酮 ( PVK K30， 批 號(hào) 25000240379， 亞 什 蘭 集 團(tuán) 公司) 。

1. 3 動(dòng)物

清潔級(jí) SD 大鼠，體質(zhì)量 200 ～ 240 g， 購自河南省動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，許可證號(hào) SCXK ( 豫) 2016-0001，實(shí)驗(yàn)前 1 d 領(lǐng)取。

2 方法與結(jié)果

2. 1 斯皮諾素含有量測(cè)定

2. 1. 1 色譜條件

Agilent Eclipse Plus C18 色譜柱 ( 250 mm×4. 6 mm，5 μm) ; 流動(dòng)相乙腈-0. 15%磷 酸 ( 40 ∶ 60) ; 檢測(cè)波長(zhǎng) 336 nm; 柱溫 35 ℃ ; 體 積流量 1. 0 mL /min; 進(jìn)樣量 20 μL。

2. 1. 2 方法學(xué)考察

精密稱取斯皮諾素對(duì)照品 10. 0 mg 至 50 mL 量瓶中，乙腈超聲溶解，定容至 刻度，混勻，取適量用流動(dòng)相逐步稀釋，配制成 50. 0、 25. 0、 5. 0、 0. 5、 0. 05 μg /mL， 在 “2. 1. 1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，以溶液質(zhì)量濃 度為橫坐標(biāo) ( X) ，峰面積為縱坐標(biāo) ( Y) 進(jìn)行回 歸，得方程為 Y = 1. 041 2X－1. 208 3 ( r = 0. 999 8) ， 在 0. 05 ～ 50. 0 μg /mL 范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。 取 低 ( 0. 05 μg /mL ) 、 中 ( 25. 0 μg /mL ) 、 高 ( 50. 0 μg /mL) 質(zhì)量濃度對(duì)照品溶液，在 “2. 1. 1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得峰面積 ＲSD 均小于 0. 45%，表明儀器精密度良好; 平均加樣回收率分別為 99. 01%、100. 26%、100. 09%，ＲSD 均 小 于 1. 66%; 室溫下于 5 d 內(nèi)在 “2. 1. 1”項(xiàng)色譜條件 下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得峰面積 ＲSD 為 0. 66%，表明溶 液在 5 d 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2. 2 固體分散體制備及 X 射線粉末衍射 ( XＲPD) 分析

采用溶劑揮發(fā)法制備固體分散體。取斯皮諾 素 0. 2 g、PVP K30 1. 2 g，加入 100 mL 無水乙醇 中，50 ℃ 下攪拌 4 h，減壓旋蒸盡量除盡有機(jī)溶 劑，即得，置于 45 ℃ 真空干燥箱中 24 h，敞口置 于干燥器中。 XＲPD 掃描分析條件為銅靶; 管壓 40 kV; 掃 描范圍 3° ～ 45°; 掃描速度 8°/min，結(jié)果見圖 1。 由圖可知，斯皮諾素以典型結(jié)晶狀態(tài)存在，而在固 體分散體中轉(zhuǎn)變成無定型狀態(tài); 同比例物理混合物 中原料藥的特征晶型峰仍可觀察到，表明其結(jié)晶狀 態(tài)未得到改變。

3 討論

口服制劑進(jìn)入胃腸道后，需經(jīng)溶解溶出才能被 吸收進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)揮其藥理作用，但難溶 性藥物溶解度很差，導(dǎo)致其溶出受到極大限制，故 提高其溶解度、溶出度成為提高口服吸收生物利用 度的關(guān)鍵所在。本實(shí)驗(yàn)顯示，將斯皮諾素制備成固 體分散體后以無定型狀態(tài)存在，其溶解度、體外溶 出 度 均 明 顯 改 善， 相對(duì)生物利用度增加到 219. 61%，有助于發(fā)揮其藥效; 與原料藥相比，固 體分散體 tmax顯著提前 ( P＜0. 05) ，可能與其促進(jìn)藥物快速溶出有關(guān)，但磷脂復(fù)合物固體分散體 tmax與其相比又顯著延后 ( P＜0. 01) ，可能是由于 它可提高原料藥親脂性，導(dǎo)致在胃腸道黏膜中 發(fā)生了滯留，同時(shí)其相對(duì)生物利用度增加到 265. 39%，Cmax、AUC0～ t 和 AUC0～ ∞ 也顯著提高。



 

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